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Prednisolona o pentoxifilina para la hepatitis alcohólica Antecedentes La hepatitis alcohólica es un síndrome clínico caracterizado por un deterioro ictericia y el hígado que ocurre en pacientes con un historial de uso intensivo y prolongado de alcohol. La mortalidad a corto plazo en los pacientes con enfermedad severa es superior 30. La prednisolona y la pentoxifilina se recomienda tanto para el tratamiento de la hepatitis alcohólica grave, pero la incertidumbre acerca de su beneficio persiste. Métodos Se realizó un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado con un diseño factorial 2 x 2 para evaluar el efecto del tratamiento con prednisolona o pentoxifilina. El criterio principal de valoración fue la mortalidad a los 28 días. Los objetivos secundarios fueron la muerte o el trasplante de hígado a los 90 días ya 1 año. Los pacientes con un diagnóstico clínico de la hepatitis alcohólica y la enfermedad grave fueron asignados aleatoriamente a uno de cuatro grupos: un grupo que recibió un placebo pentoxifilina emparejados y un placebo prednisolona-emparejado, un grupo que recibió prednisolona y un placebo pentoxifilina-emparejado, un grupo que recibieron pentoxifilina y un placebo prednisolona emparejados, o un grupo que recibió tanto prednisolona y pentoxifilina. Resultados Un total de 1103 pacientes fueron sometidos a la asignación al azar, y los datos de 1053 estaban disponibles para el análisis de punto final primario. La mortalidad a los 28 días fue de 17 (45 de 269 pacientes) en el grupo placeboplacebo, 14 (38 de 266 pacientes) en el grupo prednisoloneplacebo, 19 (50 de 258 pacientes) en el grupo pentoxifyllineplacebo, y 13 (35 de 260 pacientes) en el grupo prednisolonepentoxifylline. El odds ratio para la mortalidad a los 28 días con pentoxifilina fue de 1,07 (intervalo de confianza 95 CI, 0,77 a la P0.69 1.49), y que con prednisolona fue de 0,72 (IC del 95, 0,52 a la P0.06 1.01). A los 90 días ya 1 año, no hubo diferencias significativas entre los grupos. Las infecciones graves ocurrieron en 13 de los pacientes tratados con prednisolona frente a 7 de los que no recibieron prednisolona (P0.002). Conclusiones La pentoxifilina no mejora la supervivencia en pacientes con hepatitis alcohólica. La prednisolona se asoció con una reducción de la mortalidad a los 28 días que no alcanzó significación y sin mejora en los resultados a los 90 días o 1 año. (Financiado por el Instituto Nacional para el programa de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Investigación Sanitaria número STOPAH EudraCT, 2009-013897-42. Y Current Controlled Trials número, ISRCTN88782125) La hepatitis alcohólica STOPAH de prueba es una manifestación clara de la enfermedad hepática alcohólica que se caracteriza por ictericia y insuficiencia hepática. Esta condición se desarrolla en personas con un historial de uso prolongado y excesivo de alcohol. 1 La gravedad de la hepatitis alcohólica se define convencionalmente por la función Maddreys discriminante, que se calcula como 4.6 (pacientes el tiempo de protrombina en secondscontrols tiempo de protrombina en segundos) de los pacientes el nivel de bilirrubina en suero en miligramos por decilitro un valor de 32 o superior indica hepatitis alcohólica grave que lleva un pronóstico adverso, con una mortalidad del 20 al 30 dentro de 1 mes después de la presentación y del 30 al 40 dentro de 6 meses después de la presentación. 2 Un número de terapias han sido evaluadas para el tratamiento de la hepatitis alcohólica, pero sólo dos medicamentos se han incorporado a las guías de tratamiento publicadas por la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas y la Asociación Europea para el Estudio del Hígado 3,4 . En un 2008 Cochrane meta-análisis de 15 ensayos aleatorios publicados desde 1971 que, en comparación con los glucocorticoides placebo o ninguna intervención, Rambaldi et al. investigado el papel de la terapia de glucocorticoides para esta condición. 5 A pesar de esta aparente gran cantidad de pruebas, persiste la controversia. Los defensores del tratamiento citan reducción significativa de la mortalidad a corto plazo, mientras que los detractores plantean preguntas acerca de los riesgos de la sepsis y hemorragia gastrointestinal con la terapia con glucocorticoides. En el mayor estudio controlado con placebo, hasta la fecha, los investigadores trataron 90 pacientes con prednisolona y no encontraron beneficios de la terapia que se administra sobre el placebo en un grupo similar de pacientes. 6 Este estudio se vio obstaculizado por la inclusión de los pacientes con hepatitis alcohólica moderada o grave y aquellos con cirrosis relacionada con el alcohol. En el único estudio se encontró que requiere la confirmación histológica de la hepatitis alcohólica en todos los pacientes, la prednisolona se asoció con una reducción a corto plazo en la mortalidad, pero este beneficio no era evidente después de 2 años. 7,8 La revisión sistemática realizada por el grupo Cochrane reveló una tendencia hacia un beneficio con glucocorticoides que no fue estadísticamente significativa. 5 Sin embargo, un nuevo análisis de los cinco mayores estudios indicaron un beneficio significativo de los glucocorticoides en este meta-análisis, la mortalidad a los 28 días en los pacientes con puntuaciones de la función discriminante de 32 o más alto fue de 20, entre los que fueron tratados con prednisolona, ​​en comparación con 34 entre los que recibieron placebo (P0.001). 9 Entre los cuatro ensayos aleatorizados y controlados en los que la pentoxifilina se comparó con el placebo para el tratamiento de la hepatitis alcohólica, uno mostró un beneficio significativo. 10 Todos los 100 pacientes incluidos tenían una función discriminante que era mayor que 32. La mortalidad fue de 24,6 en el grupo de la pentoxifilina en comparación con 46,1 en el grupo placebo (P0.04). El principal beneficio relacionado con pentoxifilina parecía ser una reducción en el número de muertes atribuidas al síndrome hepatorrenal. Sin embargo, dos meta-análisis no han mostrado ningún beneficio convincente asociada con pentoxifilina. 11,12 Dos pequeños estudios han comparado los glucocorticoides con pentoxifilina, pero los resultados fueron inconsistentes. 13,14 Otros dos estudios han comparado el efecto de la monoterapia con glucocorticoides con la del tratamiento combinado con glucocorticoides y pentoxifilina pero no mostró ningún beneficio de la adición de pentoxifilina. 15,16 El propósito de nuestras esteroides de prueba o pentoxifilina para la hepatitis alcohólica (STOPAH) fue determinar si la prednisolona o pentoxifilina administrada por un período de 28 días redujeron a corto plazo y la mortalidad a medio plazo en los pacientes ingresados ​​en un hospital con hepatitis alcohólica grave . Métodos Diseño del estudio y Supervisión El diseño y la justificación para el juicio se han descrito anteriormente. 17 STOPAH fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego con un diseño factorial 2 x 2 que tenía la intención de evaluar el efecto del tratamiento con prednisolona y de la pentoxifilina en el tratamiento de la hepatitis alcohólica grave. Un grupo de gestión de ensayo diseñó el estudio (ver el protocolo. Disponible con el texto completo de este artículo en NEJM. org). El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Multicéntrico (número de referencia 09 / MRE09 / 59), y la autorización del ensayo clínico fue recibida de los Medicamentos y Productos Sanitarios Agencia Reguladora. escrito el consentimiento informado se obtuvo de cada paciente o de su representante legal, hasta el momento en que el paciente se recuperó la capacidad mental. El ensayo se realizará y señalará con fidelidad al protocolo, el Medicamentos de Uso Humano (ensayos clínicos) Reglamento de 2004, modificada en 2006, la Directiva sobre ensayos clínicos Unión Europea (Directiva 2001/20 / CE) directrices, los principios de la Internacional Conferencia sobre Armonización buena práctica clínica bajo la supervisión del hospital de la Universidad de Southampton NHS Foundation Trust, y las disposiciones de la Declaración de Helsinki. Un monitoreo y la ética de datos comité independiente, cuyos miembros eran conscientes de las asignaciones de grupo, se reunió para examinar la realización del ensayo y para analizar los datos en el punto final primario, utilizando las directrices de parada preestablecidos, después de que el reclutamiento de 200, 400 y 800 pacientes, para evitar el reclutamiento continuo en el caso de que un resultado definitivo se había logrado. Los datos recogidos por los equipos de investigación del sitio se presentaron a la unidad de ensayos clínicos y analizados por los estadísticos del estudio. El primer autor escribió el primer borrador del manuscrito, con contribuciones sustanciales de los co-autores. Todos los autores dan fe de la exactitud e integridad de los datos y análisis. Los pacientes El ensayo incluyó pacientes con un diagnóstico clínico de la hepatitis alcohólica. El diagnóstico clínico fue elegido debido a que el uso de la biopsia hepática en este grupo de pacientes es poco frecuente, y el objetivo era reclutar a un gran número de participantes cuya condición refleje lo más fielmente posible la condición de los pacientes atendidos en la práctica clínica. 18,19 Los pacientes fueron reclutados desde enero de 2011 hasta febrero de 2014 a 65 hospitales de todo el Reino Unido. Todos los pacientes ingresados ​​con sospecha de hepatitis alcohólica severa fueron evaluados para su elegibilidad. Un diagnóstico clínico que se basa en un historial de consumo reciente de alcohol en exceso y la ausencia de otras causas de enfermedad hepática se utilizó para el juicio de contratación. Los criterios de inclusión fueron una edad de 18 años o más, un diagnóstico clínico de la hepatitis alcohólica, un consumo medio de alcohol de más de 80 g por día para los hombres y más de 60 g por día para las mujeres, un nivel de bilirrubina sérica mayor de 80 moles por litros (4,7 mg por decilitro), y una función discriminante de 32 o superior. principales criterios de exclusión fueron la ictericia por más de 3 meses, la suspensión del consumo de alcohol durante más de 2 meses antes de la aleatorización, la presencia de otras causas de enfermedad hepática, un nivel en suero de aspartato aminotransferasa superior a 500 UI por litro o el nivel de alanina aminotransferasa sérica mayor de 300 UI por litro, y la entrada anterior en el estudio dentro de los 6 meses anteriores. tratamiento de soporte estándar y el soporte nutricional se les dio a cada paciente. El médico responsable de cada paciente tomó la decisión con respecto a otros tratamientos, como la terlipresina en pacientes en quienes la insuficiencia hepatorrenal estaba desarrollando, la supresión de ácido para la profilaxis de la hemorragia gastrointestinal, antibióticos, y suplementos vitamínicos. Los pacientes con insuficiencia renal (definida como un nivel de creatinina 5,7 mg por decilitro o el requisito de la terapia de reemplazo renal), hemorragia gastrointestinal activa, o sepsis no tratada, y los pacientes que requieren soporte inotrópico con epinefrina o norepinefrina, fueron excluidos a menos que la condición se estabilizó en el primeros 7 días después de la admisión al hospital. La aleatorización Un sistema informático basado en Web (Tenalea, FormsVision) se utilizó para inscribir a los pacientes elegibles y al azar asignarlos a los grupos de estudio. El programa de aleatorización fue creado con el uso de software Stata, versión 11 (StataCorp). La aleatorización se realizó con un tamaño de bloque de cuatro, con la estratificación según la zona geográfica y tipo de riesgo. La categoría de alto riesgo consistía en pacientes que habían tenido una incidencia de hemorragia gastrointestinal, insuficiencia renal o sepsis antes de la aleatorización. Todos los demás pacientes fueron asignados a la categoría de riesgo intermedio. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de cuatro grupos, con un grupo que recibió un placebo pentoxifilina emparejados y un placebo prednisolona-emparejado, el segundo grupo que recibió 40 mg de prednisolona al día y un placebo pentoxifilina emparejados, el tercero grupo que recibió 400 mg de pentoxifilina tres veces al día y el placebo prednisolona-emparejado, y el cuarto grupo que recibió 40 mg de prednisolona al día y 400 mg de pentoxifilina tres veces al día. A todos los pacientes se les prescribió un tratamiento durante 28 días. Puntos finales El punto final primario del estudio fue la mortalidad a los 28 días. Los objetivos secundarios fueron la mortalidad o trasplante de hígado a los 90 días ya 1 año. Análisis estadístico Se estimó que una muestra de 513 pacientes que recibieron cada agente activo y un número igual de no recibir cada agente sería necesario para detectar una reducción en la mortalidad de 28 días a partir del 30 de los últimos grupos de 21 en los grupos anteriores. Por lo tanto, en total, nuestro ensayo requeriría la inscripción de 1026 pacientes. Hemos permitido para una tasa de retirada o pérdida durante el seguimiento de aproximadamente 10 y, por tanto, el objetivo de reclutar a 1.200 pacientes al estudio. El análisis se realizó sobre una base de intención de tratar. La comparación de la mortalidad a los 28 días entre los grupos tratados y no tratados se realizó con el uso de regresión logística, con ajustes para la categoría de riesgo (alto o intermedio) y el diseño factorial. La mortalidad y las tasas de trasplante de hígado en 90 días y 1 año fueron comparados con el uso de la misma estrategia. Una prueba para la interacción tratamiento se realizó como un análisis secundario. Cox de riesgos proporcionales de regresión se utilizó para comparar la supervivencia a 1 año entre los grupos, y se trazan las curvas de Kaplan-Meier de supervivencia a 1 año. Todos los valores de p fueron de dos caras. Un análisis de regresión logística univariante se realizó para los puntos finales de los 28 días, la mortalidad de 90 días, y la mortalidad a 1 año. modelos separados se ajustaron para las puntuaciones de previsión convencional (función discriminante, Modelo para la puntuación de la enfermedad hepática en fase terminal, Glasgow puntuación de la hepatitis alcohólica, y la puntuación de Lille) y para las variables clínicas y de laboratorio, para investigar si eran predictores significativos de mortalidad. Como parte de un análisis pre-especificado, las variables individuales y de tratamiento que resultaron ser significativas en el análisis univariado fueron utilizados en el análisis de regresión logística multivariante-y eliminación hacia atrás (que no se especificó previamente) se aplicó a un nivel de 5 importancia. Resultados pacientes durante un período de 3 años, 5234 pacientes fueron examinados, y después de la aplicación de los criterios de elegibilidad, 1103 pacientes fueron asignados al azar a uno de los cuatro grupos de tratamiento: 276 al grupo placeboplacebo, 277 al grupo prednisoloneplacebo, 276 a la pentoxifyllineplacebo grupo, y 274 al grupo prednisolonepentoxifylline (ver Fig. S1 en el anexo complementario. disponible en NEJM. org). Todos los pacientes fueron seguidos durante 12 meses o hasta el momento de su muerte, con la excepción de los pacientes incluidos en el final de la prueba. Debido a las limitaciones de financiación, el ensayo se detuvo después de que todos los pacientes incluidos habían completado al menos 28 días de seguimiento. En el momento en que se detuvo el ensayo, 33 pacientes que se sometieron a la aleatorización durante los últimos 90 días del ensayo no pudieron ser incluidos en los 90 días o 12 meses los análisis. Además, había 159 pacientes que se sometieron a la asignación al azar dentro de los 90 días a 12 meses antes del final de la prueba que no pudieron ser incluidos en el análisis de 12 meses. Los cuatro grupos fueron bien adaptado en cuanto a sus características basales, incluyendo valores de laboratorio (Tabla 1 Tabla 1 Características basales de los pacientes.). A los 28 días, 16 de los pacientes habían muerto, 1 se había perdido durante el seguimiento, y 2 habían retirado del estudio. A los 90 días, 29 de los pacientes (285 de 968 pacientes) habían muerto, 5 se había perdido durante el seguimiento, se habían retirado 3, y 4 no habían completado el seguimiento debido a la interrupción del estudio. En 1 año, 56 de los pacientes (421 de 747 pacientes) habían muerto o sufrido un trasplante hepático (3 pacientes), 8 se habían perdido durante el seguimiento, 4 habían retirado, y 20 no habían completado el seguimiento debido al cese de el estudio. Puntos finales a los 28 días, 45 de los 269 pacientes (17) en el grupo placeboplacebo habían muerto, 38 de 266 pacientes (14) en el grupo prednisoloneplacebo habían muerto, 50 de 258 pacientes (19) en el grupo pentoxifyllineplacebo habían muerto y 35 de 260 pacientes (13) en el grupo prednisolonepentoxifylline había muerto. No hubo interacción significativa entre el tratamiento con prednisolona y la pentoxifilina (P0.41). En el análisis pre-especificado del resultado primario (un análisis de regresión logística que se ajustó para la categoría de riesgo alto o intermedio utilizado en la asignación al azar y para el diseño factorial), la odds ratio para la mortalidad a los 28 días entre los pacientes que recibieron pentoxifilina (aquellos en el grupo pentoxifyllineplacebo o los del grupo de prednisolonepentoxifylline), en comparación con los pacientes que no recibieron pentoxifilina fue de 1,07 (IC del 95 intervalo de confianza, 0,77 a la P0.69 1.49), y el odds ratio entre los pacientes que recibieron prednisolona (los de la prednisoloneplacebo grupo o los del grupo de prednisolonepentoxifylline), en comparación con los pacientes que no recibieron prednisolona, ​​fue de 0,72 (IC del 95, 0,52 a la P0.06 1.01) (Tabla 2 Tabla 2 la mortalidad a los 28 días, 90 días y 1 año. ). Tampoco se encontró prednisolona ni pentoxifilina para influir en la mortalidad o la necesidad de un trasplante de hígado a los 90 días o 1 año (Tabla 2). curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia en cada grupo de tratamiento y de supervivencia con prednisolona versus ningún prednisolona y con pentoxifilina versus ningún pentoxifilina se proporcionan en la Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier Figura 1 muestra la supervivencia global de acuerdo con la Comisión de Estudio. Las variables de referencia que influyeron en la mortalidad a los 28 días en el análisis univariado fueron: edad, encefalopatía, recuento de glóbulos blancos, la relación de la protrombina, y los niveles séricos de bilirrubina, creatinina y urea (Tabla 3 Tabla 3 Análisis de los factores asociados con la mortalidad a los 28 días. ). En el análisis multivariado, la edad, la encefalopatía, recuento de glóbulos blancos, relación de protrombina, y los niveles séricos de bilirrubina, creatinina y urea siendo significativas. En un análisis secundario, en el que se utilizó un modelo de regresión logística multivariante ajustado por estas variables pronósticas, se encontró que la odds ratio para la mortalidad a los 28 días entre los pacientes que recibieron prednisolona, ​​en comparación con aquellos que no lo hicieron, fue de 0,61 (95 CI, 0,41 hasta 0,91 P0.02) (Tabla 3). Sin embargo, el efecto de la prednisolona en la mortalidad a los 90 días (odds ratio, 1,00; IC del 95, 0,73 a la 1,36 P0.98) y en 1 año (odds ratio, 1,01; IC del 95, 0,74 a la P0.94 1.39) no fue significativo. Se informaron eventos adversos, incluida la muerte eventos adversos graves en 42 de los pacientes, con una distribución igual en cada uno de los grupos de tratamiento, y el 20 de todos los eventos adversos graves como resultado de la muerte. La infección se produjo en 71 de los 547 pacientes (13) que recibieron prednisolona en comparación con 38 de los 545 pacientes (7) que no recibieron prednisolona (P0.002). La lesión renal aguda ocurrió en 9 de los 546 pacientes (2) que recibieron pentoxifilina en comparación con 14 de los 546 pacientes (3) que no recibieron pentoxifilina (Tabla 4 Tabla 4 eventos adversos graves. y el cuadro S2 en el anexo complementario). Hubo 418 muertes durante el estudio 168 (40) de ellas se produjeron antes del día 29, 28 ocurrieron entre el día 28 y el día 90, y 32 tuvieron lugar entre los días 91 y 1 años. Los investigadores atribuyeron 95 de las muertes por causas relacionadas con el hígado. Entre estas causas, infección representaron 24 de las muertes, con un número similar reportados para los grupos que recibieron prednisolona y los que no recibieron prednisolona. La aparición de hemorragias gastrointestinales, sepsis, insuficiencia renal o antes de la aleatorización no afectó la mortalidad durante el juicio. La polémica discusión sobre el uso de glucocorticoides en la hepatitis alcohólica grave ha persistido durante muchos años a pesar de los resultados de los metaanálisis de los ensayos seleccionados. 5,9 En nuestro estudio, la reducción de la mortalidad a los 28 días observado en los pacientes tratados con prednisolona no alcanzó el umbral de significación estadística convencional, y no se observaron diferencias significativas en 90 días o 12 meses los resultados. Sin embargo, en un análisis secundario que incluía ajustes para determinantes de línea de base de pronóstico, una ventaja significativa con respecto a la mortalidad a los 28 días se observó con prednisolona. Las diferencias de supervivencia pueden haber sido un hecho aislado o pueden representar un beneficio de prednisolona para la mortalidad a corto plazo que no se traducen en beneficios a largo plazo. Aunque se utilizó el mismo umbral de gravedad de la enfermedad que se ha utilizado en la mayoría de otros ensayos de hepatitis alcohólica (una puntuación de 32 o superior para la función discriminante), la mortalidad a los 28 días general en STOPAH era apreciablemente menor que la mortalidad a los 28 días en los ensayos incluidos en el meta-análisis realizado por Mathurin et al. 9 Sin embargo, muchos de los estudios incluidos en el meta-análisis se realizaron hace más de 30 años, y la mortalidad se informó en dos ensayos publicados más recientemente fue similar a la reportada aquí. 13,15,20 No era una menor incidencia de infección y lesión renal aguda en STOPAH que en algunos ensayos anteriores, un factor que puede haber contribuido a la disminución de la mortalidad. 21 Una comparación de las características basales de los pacientes de nuestro estudio con los de los pacientes en otros ensayos realizados en los últimos 4 años muestra que en nuestro juicio, la media de edad era un poco más joven y la tasa de encefalopatía inferior ambas características se han mostrado de forma consistente para influir en la mortalidad. 15,20 Sin embargo, los bilirrubina, creatinina y niveles de albúmina en los pacientes observados en STOPAH fueron similares a los observados en los pacientes en otros estudios. El uso de la biopsia hepática para proporcionar la confirmación histológica de la esteatohepatitis alcohólica sigue siendo controvertido. 4,18,19 Aunque muchos investigadores han utilizado la confirmación histológica como un criterio de entrada, rara vez se aplica en la práctica clínica fuera de los casos en los que el diagnóstico es incierto. 19 Aunque es posible que el diagnóstico de la hepatitis alcohólica era incorrecta en un pequeño número de los pacientes de nuestro estudio, cuando se utilizan criterios clínicos estrictos, es posible diagnosticar la enfermedad con un alto grado de precisión. 22 No obstante, el etiquetado de diagnóstico incorrecto puede tener reducido el poder del estudio para detectar un efecto terapéutico. Un inconveniente reconocido de la administración de glucocorticoides en pacientes con hepatitis alcohólica se incrementa la susceptibilidad a la infección. 21 La tasa más alta de la infección entre los pacientes tratados con por lo tanto, se esperaba que la prednisolona, ​​pero la mortalidad atribuida a la infección fue similar en todos los grupos, independientemente de si se administró prednisolona. Los investigadores atribuyeron las muertes a la infección en 103 de 416 casos (24.8), pero la infección probablemente también desempeñaron un papel en las muertes atribuidas a otras causas, como la insuficiencia multiorgánica. Dado que la infección juega un papel tan importante en el resultado de la hepatitis alcohólica, vale la pena señalar que en un ensayo publicado en 2011, la adición de N-acetilcisteína a la prednisolona se asoció con una reducción del tipo de infección. 20 Los resultados de este estudio mostraron que después de 28 días, ni prednisolona ni pentoxifilina influyó sobre la mortalidad. Por otra parte, la mortalidad acumulada a los 90 días ya 1 año en este grupo de pacientes es alarmante. el consumo de alcohol Auto-reporte reveló la abstinencia completa en 37 de los pacientes a 1 año de seguimiento. Sin embargo, los datos sobre el consumo de alcohol son difíciles de recoger, y este hecho se refleja en la elevada proporción de datos que faltan. No importa lo que las cifras exactas, necesita más evidente que hay que hacer para prevenir la reincidencia en este grupo de pacientes. En resumen, en el ensayo STOPAH, pentoxifilina no mejora los resultados en pacientes con hepatitis alcohólica. Los resultados sugieren que la administración de 40 mg de prednisolona al día durante 1 mes puede tener un efecto beneficioso sobre la mortalidad a corto plazo, pero no en el resultado a medio plazo o largo plazo de la hepatitis alcohólica. Apoyado por una beca (08 14 44), del Instituto Nacional para la Investigación de la Salud de programa (INDH) Evaluación de Tecnologías Sanitarias. formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM. org. El Dr. Thursz declara haber recibido honorarios por conferencias y honorarios de consultoría Gilead, Bristol-Myers Squibb, Abbvie, y Abbott y el Dr. Allison, que recibe honorarios por consultoría de Norgine. Se informó de ningún otro posible conflicto de intereses respecto de este artículo. Agradecemos a la Red de Investigación Clínica INDH para proporcionar apoyo a la investigación de enfermería y el Centro de Investigación Biomédica del Imperial College, Southampton Unidad de Ensayos Clínicos, para la gestión de la prueba. Fuente de información del Imperial College (MRTNV), Kings College Hospital (JO), y el Royal Free Hospital (DP), Londres, Hospital Real de Liverpool (P. Richardson) y el Hospital Aintree (SH), Liverpool, Addenbrookes Hospital, Cambridge (MA ), hospital Royal Derby, Derby (AA), Southampton Unidad de Ensayos Clínicos de la Universidad de Southampton (MBNDJMIRP Roderick, LS), y el hospital de la Universidad de Southampton NHS Foundation Trust (MW), Southampton, Facultad de Ciencias médicas de la Universidad de Newcastle (CPD), y Newcastle upon Tyne Hospitales NHS Foundation Trust (SM), Newcastle upon Tyne, Sheffield Teaching Hospitals Foundation Trust, Sheffield (DG), Royal Infirmary de Edimburgo, Edimburgo (A. MacGilchrist), Leicester Royal Infirmary, Leicester (AG), Bristol Royal Infirmary , Bristol (A. McCune), Nottingham University Hospitals NHS Trust y el Instituto Nacional para la Investigación de la Salud Unidad de Investigación Biomédica, Queens Medical Centre, Nottingham (SR) y la Royal Infirmary de Glasgow, Glasgow (EHF), todo en el Reino Unido. Atender las solicitudes de reimpresión al Dr. Thursz en la Sección de Hepatología, Imperial College, Norfolk Pl. Londres W2 1NY, Reino Unido, o al m. thurszimperial. ac. uk. Una lista completa de los investigadores en el Esteroides o pentoxifilina para la hepatitis alcohólica ensayo (STOPAH) se proporciona en el anexo complementario. disponibles en NEJM. org.